Гидроксихлорохин — противомалярийный препарат с иммуномодулирующим действием и применяется при лечении некоторых аутоиммунных заболеваний, таких как системная красная волчанка и ревматоидный артрит, а также в качестве профилактики малярии.
Известно, что хлорохин (другой препарат из этой же группы похожий по строению с гидроксихлорохином) эффективен в предотвращении распространения коронавируса SARS в клеточных культурах. Это открытие было сделано после эпидемии атипичной пневмонии 2003 года. Препарат блокирует попадание коронавируса в клетки и обладает дополнительной иммуномодулирующей активностью, которая может повысить его эффективность.
В свете этих результатов исследователи поспешили изучить потенциал хлорохина и гидроксихлорохина в исследованиях in vitro, когда появился новый коронавирус. Лабораторные исследования подтвердили, что оба препарата были эффективны в борьбе с распространением нового вируса, что привело исследователей к тестированию препаратов на пациентах с COVID-19. Гидроксихлорохин был выбран так как имеет меньше побочных эффектов т более эффективен против SARS-CoV-2, чем хлорохин.
Одним из преимуществ тестирования более старых препаратов с проверенной репутацией является то, что их профиль безопасности хорошо известен.
Данный препарат имеет несколько механизмов действия. Во-первых, гидроксихлорохин влияет на клеточный рецептор ангиотензинпревращающего фермента 2 (АПФ2), который необходим коронавирусу для проникновения в клетку мишень. Снижая количество данного рецептора на поверхности клетки препарат препятствует проникновению вируса в клетку и размножению внутри нее.
Во-вторых, если вирусу удается проникнуть внутрь клетки, то благодаря окислению эндосом, в которых вирус перемещается по клетке, гидроксихлорохин препятствует его размножению, как бы «запирая» вирус внутри.
Гидроксихлорохин обладает свойствами умеренного иммуносупрессора, подавляя синтез ревматоидного фактора и компонентов реакции острой фазы. Он также накапливается в лейкоцитах, стабилизируя лизосомальные мембраны, и подавляет активность многих ферментов, в т.ч. коллагеназы и протеаз, что потенциально может защитить от развития тяжелого течения COVID-19.
Хлорохин включен в Китайское руководство по диагностике и лечению пневмонии COVID-19 (7-е издание). Он также был включен в руководства по лечению COVID-19 других стран, таких как Южная Корея и Бельгия.
На данный момент опубликованы результаты двух клинических исследований по применению гидроксихлорохина у пациентов с COVID-19.
Небольшое пилотное исследование гидроксихлорохина, проведенное из Шанхая включало 30 пациентов, которые были рандомизированы 1: 1 для получения сульфата гидроксихлорохина (400 мг в день в течение 5 дней). Первичной конечной точкой был отрицательный тест ПЦР в мазках из ротоглотки на 7-й день. Отрицательная конверсия отмечалась на 7-й день у 13 пациентов (86,7%), получавших гидроксихлорохин, и у 14 пациентов (93,3%), не принимавших препарат. Средняя продолжительность госпитализации и время нормализации температуры были одинаковыми в обеих группах. У 5 пациентов из группы гидроксихлорохина и у 7 пациентов из контрольной группы наблюдалось улучшение рентгенологической картины на 7 день. Данные этого исследования не показали разницы между исследуемыми группами, однако к дизайну исследования много претензий, например, данные по 3-м пациентам из контрольной группы не были предоставлены.
Также был опубликован отчет в феврале 2020 года, где утверждалось, что хлорохин использовался более чем у 100 COVID-19 положительных пациентов в Китае. В отчете заявляется, что хлорохин предотвращает развитие тяжелой пневмонии, улучшает рентгенологическую картину, ускоряет клиренс вируса из организма и сокращает продолжительность заболевания. Однако в отчете не было представлено убедительных клинических доказательств в поддержку вышесказанного. Во-первых, не было представлено никаких доказательств того, насколько тяжелой была пневмония, и действительно ли улучшились результаты рентгенологического исследования легких или компьютерной томографии. Во-вторых, не сообщалось был ли тест COVID-19 положительным у пациентов до исследования.
Другое небольшое исследование было проведено группой ученых на юге Франции, в регионе, сильно пострадавшем от COVID-19. Это было открытое контролируемое, но не рандомизированное исследование. Ученые сравнили 26 пациентов, получавших гидроксихлорохин, с 16 пациентами, которые препарат не получали. На 6 день исследования тест на COVID-19 был отрицательным у 70% получающих препарат и у 12,5% пациентов, не получающих гидроксихлорохин. Препарат был одинаково эффективен в группе тяжелобольных и пациентов с легкой формой COVID-19. Несмотря на положительные результаты данное исследование критикуется за малую выборку и несопоставимость контрольной и экспериментальной групп.
Трудно судить об эффективности гидроксихлорохина на основании только данных исследований.
На сайте на начало апреля 2020 года зарегистрировано 23 клинических исследования по применению гидроксихлорохина у пациентов с COVID-19.
Обобщенная таблица проводимых клинических исследований по изучению эффективности и безопасности гидроксихлорохина у пациентов с COVID-19.
|
Статус |
Название исследования |
Цель |
Страна |
|
Набор участников |
Профилактическое применение гидроксихлорохина с витаминами и цинком во время пандемии COVID-19 |
Профилактика COVID-19 |
Стамбул, Турция |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин и азитромицин для госпитализированных пациентов с подозрением или подтверждённым COVID-19 |
Лечение COVID-19 |
Штат Юта, США |
|
Набор участников |
Эффективность гидроксихлорохина у больных COVID-19 |
Лечение COVID-19 |
Пакистан |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин для профилактики пневмонии COVID-19 (ALBERTA HOPE- COVID-19) |
Профилактика COVID-19 |
Калгари, Канада |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин для лечения пациентов с легкой или умеренной COVID-19 для предотвращения развития тяжелой инфекции или смерти |
Лечение COVID-19 |
Хаифа, Израиль |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин для постконтактной профилактики SARS-CoV-2 (HOPE Trial) |
Профилактика COVID-19 |
Сеул, Южная Корея |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин для лечения тяжелой пневмонии COVID-19 (HYDRA) |
Лечение COVID-19 |
Мексика |
|
Набор участников |
Исследование PATCH: профилактика и лечение COVID-19 гидроксихлорохином |
Лечение и профилактика COVID-19 |
Пенсильвания, США |
|
Набор участников |
Сравнение лопинавира / ритонавира и гидроксихлорохина у пациентов с легким с течением COVID-19 |
Лечение COVID-19 |
Сеул, Южная Корея |
|
Набор участников |
Эффективность и безопасность гидроксихлорохина и азитромицина для лечения госпитализированных пациентов со средней тяжелой степенью COVID-19 |
Лечение COVID-19 |
Бразилия |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин для постконтактной профилактики COVID-19 |
Профилактика COVID-19 |
Нью-Йорк, США |
|
Набор участников |
Химиопрофилактика гидроксихлорохином у медицинского персонала, контактирующего с пациентами с COVID-19 (испытание PHYDRA) |
Профилактика COVID-19 |
Мексика |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин для постконтактной профилактики COVID-19 |
Профилактика COVID-19 |
США |
|
Набор участников |
Различные комбинации ингибиторов протеаз, осельтамивира, фавипиравира и гидроксихлорохина для лечения COVID19: рандомизированное контрольное исследование |
Лечение COVID-19 |
Бангкок, Таиланд |
|
Набор участников |
Хлорохин / гидроксихлорохин для профилактики COVID-19 в медицинских учреждениях |
Профилактика COVID-19 |
Оксфорд, Великобритания |
|
Набор участников |
Рандомизированное, контролируемое, двойное слепое клиническое исследование, сравнивающее эффективность и безопасность химиопрофилактики гидроксихлорохином у пациентов, подвергающихся биологическому лечению, и / или ингибиторов JAK в профилактике инфекции SARS-CoV-2 |
Профилактика COVID-19 |
Испания |
|
Набор участников |
Безопасность и эффективность гидроксихлорохина с азитромицином при инфекции SARS-CoV-2 |
Лечение COVID-19 |
Бразилия |
|
Набор участников |
Испытание циклесонида у взрослых с легкой формой COVID-19 |
Лечение COVID-19 |
Южная Корея |
|
Набор участников |
Гидроксихлорохин в сравнении с плацебо у пациентов с инфекцией COVID-19 и риском развития вторичных осложнений: проспективное многоцентровое рандомизированное двойное слепое исследование |
Лечение COVID-19 |
Франция |
|
Набор участников |
Безопасность и эффективность гидроксихлорохина с азитромицином при инфекции SARS-CoV-2 |
Лечение COVID-19 |
Бразилия |
|
Завершено |
Эффективность и безопасность гидроксихлорохина для лечения пневмонии, вызванной SARS-CoV-2 |
Лечение COVID-19 |
Шанхай, Китай
|
|
Набор участников |
Профилактический прием азитромицина и хлорохина у госпитализированных пациентов с COVID-19 |
Профилактика COVID-19 |
Дания |
|
Набор участников |
EPICOS Клинические испытания по профилактике инфекций в медицинских учреждениях |
Профилактика COVID-19 |
Испания |
Гидроксихлорохин будет применяться в дозировке 200 мг утром и вечером в течение 14 дней, затем по 200 мг 1 раз в день в течение 3 месяцев. Рекомендуется применять препарат во время еды, запивая достаточным количеством жидкости.
· Гиперчувствительность к гидроксихлорохину, производным 4-аминохинолина или другому компоненту препарата
· Ретинопатия, в том числе макулопатия
· Беременность
· Наследственная непереносимоть лактозы (недостаточность лактазы), галактоземия или синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы
· Терапия циталопрамом, эспиталопрамом, гидроксизином, домперидоном
· Нарушение ритма и проводимости в анамнезе (кроме фибриляции предсердий)
· Обмороки
· миопатия или нейромиопатия.
· сенсорные нарушения, снижение сухожильных рефлексов, мышечная слабость, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, психоз,
· головная боль, головокружение,
· судороги,
· шум в ушах, тугоухость,
· нарушение остроты зрения, нарушение аккомодации, отек и помутнение роговицы, скотома, фотофобия; при длительном применении в высоких дозах — ретинопатия, атрофия зрительного нерва, кератопатия, дисфункция цилиарной мышцы.
· кардиомиопатия, AV-блокада, уменьшение сократимости миокарда, гипертрофия миокарда,
· апластическая анемия, нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия (у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы)
· тошнота, рвота, снижение аппетита, абдоминальная боль, диарея, гепатотоксичность.
· кожная сыпь, зуд, нарушение пигментации кожи и слизистых оболочек, обесцвечивание волос, алопеция, фоточувствительность, синдром Стивенса-Джонсона, обострение псориаза.
· уменьшение массы тела, усугубление течения порфирии.
Противопоказано применение гидроксихлорохина со следующими препаратами: амиодарон, анагрелид, триоксид мышьяка, ауранофин, ауротиоглюкоза, бепридил, цизаприд, циталопрам, клозапин, деферипрон, дизопирамид, дофетилида, доласетрон, дронедароном, дроперидол, эфавиренец, эсциталопрам, гатифлоксацин, тиомалат золота, грепафлоксацин, галофантрин, галоперидол, илоперидон, ивабрадин, лефлуномид, левометадилацетат, мезоридазин, метадон, мифепристон, моксифлоксацин, нилотиниб, папаверин, пимозид, прокаинамид, хинидин, саквинавир, соталол, терифлуномид, тиоридазин, торемифен, живая вакцина против брюшного тифа, зипразидон.
Это связано со способностью гидроксихлорохина удлинять интервал QT, что в свою очередь может привести к развитию жизнеугрожающей желудочковой аритмии типа «пирует». В связи с этим необходимо проведение ЭКГ у участников, принимающих гидроксихлорохин на 2 день после включения в исследование. Препарат должен быть отменен, если интервал QT>450 мс.
Эффект гидроксихлорохина состоит в возможности профилактики развития COVID-19, которая может иметь тяжелое течение в виде развития острого респираторного дистресс синдрома. Что может защитить не только Вас, но и других пациентов.
1. Vincent MJ, Bergeron E, Benjannet S, Erickson BR, Rollin PE, Ksiazek TG, et al. Chloroquine is a potent inhibitor of SARS coronavirus infection and spread. Virol J. 2005;2:69. Epub 2005/08/22. doi: 10.1186/1743-422X-2-69. PubMed PMID: 16115318; PubMed Central PMCID: PMCPMC1232869.
2. Gautret P, Lagier JC, Parola P, Hoang VT, Meddeb L, Mailhe M, et al. Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. (1872-7913 (Electronic)).
3. Colson P, Rolain J-M, Lagier J-C, Brouqui P, Raoult D. Chloroquine and hydroxychloroquine as available weapons to fight COVID-19. International Journal of Antimicrobial Agents. 2020:105932. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2020.105932.
4. Yao X, Ye F, Zhang M, Cui C, Huang B, Niu P, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clinical Infectious Diseases. 2020:ciaa237. doi: 10.1093/cid/ciaa237.
5. Liu J, Cao R, Xu M, Wang X, Zhang H, Hu H, et al. Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell Discovery. 2020;6(1):16. doi: 10.1038/s41421-020-0156-0.
6. Rolain J-M, Colson P, Raoult D. Recycling of chloroquine and its hydroxyl analogue to face bacterial, fungal and viral infections in the 21st century. International Journal of Antimicrobial Agents. 2007;30(4):297-308. doi: 10.1016/j.ijantimicag.2007.05.015.
7. Chen J, Liu D, Liu L, Liu P, Xu Q, Xia L, et al. A pilot study of hydroxychloroquine in treatment of patients with common coronavirus disease-19 (COVID-19). J Zhejiang Univ (Med Sci). 2020;49(1):0-. doi: 10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03.
8. US CfDCaP. Therapeutic Options for COVID-19 Patients | CDC: @CDCgov; 2020 [updated 2020-03-2231/03/2020]. Available from: .
9. Cortegiani A, Ingoglia G, Ippolito M, Giarratano A, Einav S. A systematic review on the efficacy and safety of chloroquine for the treatment of COVID-19. Journal of Critical Care. 2020:S0883944120303907. doi: 10.1016/j.jcrc.2020.03.005.
Целью данного исследования является определение эффективности гидроксихлорохина в качестве профилактики развития симптомов COVID-19 у медицинских работников, имеющих непосредственный контакт с пациентами положительными по COVID-19.
После подписания информированного согласия на участие в исследовании на сайте doc-covid.ru, Вы получаете идентификационный номер. Если у Вас нет противопоказаний для профилактического применения гидроксихлорохина против COVID-19, то в медицинском учреждений, в котором Вы работаете, Вы получите препарат на срок проведения исследования (3 месяца).
Далее каждый день на Ваш номер телефона будут осуществляться звонки с напоминанием о необходимости применения препарата и вопросы о самочувствии, на которые Вы должны будете ответить нажатием клавиши с наиболее подходящим ответом. Звонки для Вас бесплатны.
Если у Вас есть противопоказания для применения препарата, то Вы не можете принимать его в качестве профилактики COVID-19. Однако, на Ваш номер также каждый день будут осуществляться звонки с вопросами о самочувствии.
После окончания исследования данные, собранные по телефону, будут проанализированы, будет проведено сравнение результатов между группой участников, применяющих гидроксихлорохин, и теми, кто препарат не применял.
Участие в исследовании добровольное, в любое время Вы можете сообщить об отказе, отправив голосовое сообщение на сайте doc-covid.ru.
Вся информация о Вас является конфиденциальной и будет использована только в рамках данного исследования.
По вопросам, касающимся участия в исследовании, Вы можете обратиться по телефону, указанному на сайте doc-covid.ru.
